È molto importante nel diabete considerare l’emoglobina glicata (o glicosilata) come un indice dell’andamento della glicemia nel periodo di vita dei globuli rossi, che contengono l’emoglobina.
I globuli rossi vivono in genere da 90 a 120 giorni.
La presenza contemporanea nel sangue sia dell’emoglobina sia del glucosio fa sì che alcune molecole di emoglobina si leghino ad alcune molecole di glucosio.
Le molecole di emoglobina combinate con quelle del glucosio si dicono glicate o glicosilate.
Il numero di molecole di emoglobina glicate è indubbiamente influenzato dalla concentrazione del glucosio nel sangue e da quella dell’emoglobina.
Si può ritenere che le molecole di emoglobina glicate siano un indice dell’andamento della glicemia media negli ultimi tre mesi.
L’emoglobina per tutta la sua vita è soggetta alla glicazione, nel senso che una certa percentuale di molecole di emoglobina è legata al glucosio.
La maggior parte dei legami si ha per le molecole di emoglobina più giovani e una parte minima per le molecole di emoglobina, che hanno una certa età e sono prossime a finire.
L’andamento dell’emoglobina glicosilata dipende dalla media della glicemia.
Il problema consiste nel modo di calcolare la glicemia media.
Il legame, che lega le molecole dell’emoglobina a quelle del glucosio, è ritenuto da molti come un legame covalente, indissolubile e che dura finché le molecole di emoglobina sono in vita, cioè circa tre mesi.
Questo fatto si ritiene scarsamente plausibile.
Più credibile sembra che il legame tra emoglobina e glucosio non sia di tipo covalente e che le molecole glicate si legano e, dopo un tempo limitato, si slegano.
Si ritiene che il legame tra emoglobina e glucosio non duri a lungo.
Mentre alcune molecole si slegano, altre molecole si legano, per cui la percentuale di molecole glicate rimane pressoché costante.
Il legame considerato di tipo covalente non convince e molti studiosi ipotizzano altri tipi di legame.
Personalmente penso che il legame non sia indissolubile e che le molecole di emoglobina e quelle di glucosio si leghino e si sleghino in continuazione, rimanendo costante la percentuale di molecole, che istante per istante sono legate.
Il legame emoglobina-glucosio è attivo solo per una piccola parte di molecole, per una percentuale, che è quella che è indicata come emoglobina glicosilata percentuale, che assume valori dal 5% al 10% o poco più.
Certamente le molecole, che partecipano al legame, quelle più attive non sono indistinte, ma si ritiene che il legame interessi di preferenza le molecole più giovani, ritenendo che le molecole, che hanno già una certa età, possano essere in condizioni non ottimali per legarsi al glucosio.
Il problema è di considerare la distribuzione in percentuale delle molecole, che si legano in base alla loro età.
Un altro fatto da considerare è se una glicemia uguale a 100 mg/dl si comporta allo stesso modo di una glicemia uguale a 200 mg/dl o a 300 mg/dl ai fini della glicazione.
Sembra evidente che all’aumentare della glicemia si rende disponibile una maggior quantità di molecole di glucosio nel sangue e quindi deve aumentare il numero di molecole di emoglobina glicosilate.
Gli studiosi hanno preparato alcune formule, che legano l’emoglobina glicosilata HbA1c(%) alla glicemia media (AG = Average Glucose).
Da qualche anno sembra che la formula più moderna della glicemia media in funzione dell’emoglobina glicata sia rappresentata dalla seguente:
AG(mg/dl) = HbA1c(%) * 28.7 – 46.7
che è la formula proposta dall’americana ADAG (A1c-Derived Average Glucose).
Da questa formula si ricava il valore dell’emoglobina glicata in funzione della glicemia media:
HbA1c(%) = (46.7 + AG(mg/dl)) / 28.7
Nelle formule figura la glicemia media AG(mg/dl), che non deve essere considerata come media aritmetica dei valori della glicemia negli ultimi tre mesi, ma deve essere elaborata tenendo presente le condizioni di variabilità della glicemia media in funzione del valore della glicemia e dell’età delle molecole di emoglobina, cioè dell’attività delle molecole di emoglobina, che è variabile lungo i novanta giorni di vita dell’emoglobina.
Per tenere conto dell’attività delle molecole di emoglobina occorre moltiplicare il valore della glicemia per il coefficiente di attività dedotto dalle curve di attività, che tengono conto dei diversi valori di attività dell’emoglobina in base alla sua età.
Sono stati sperimentati settantacinque tracciati di curve di attività percentuale in funzione dei novanta giorni precedenti.
La glicemia da introdurre nella formula è influenzata dai singoli valori della glicemia misurata con l’autocontrollo.
Se i valori della glicemia, moltiplicati per i coefficienti di attività, sono sommati e alla fine divisi per il numero di valori di glicemia considerati, non si determina un valore valido della glicemia media, per cui la formula non fornisce un valore accettabile dell’emoglobina glicosilata.
Il discorso deve essere approfondito considerando che all’aumentare della glicemia, cioè delle molecole di glucosio presenti nel sangue, in un volume costante che è quello del sangue, aumenta il numero dei contatti tra emoglobina e glucosio con conseguente aumento delle molecole di emoglobina glicate.
L’aumento della glicemia si traduce in un aumento del valore dell’emoglobina glicosilata.
Non si può tuttavia ipotizzare una proporzionalità diretta tra emoglobina glicosilata e valore della glicemia.
Per glicemia nel sangue capillare maggiore di 105 mg/dl nel calcolo della glicemia media occorre introdurre un fattore, che sia proporzionale alla glicemia e controllato da un coefficiente K1 di riduzione.
Il valore del coefficiente K1 è stato determinato per approssimazioni successive e si può ritenere uguale a circa 0.01.
In definitiva il singolo valore della glicemia nel sangue capillare, ottenuto con l’autocontrollo, tenendo conto di quanto detto, ha effetto sulla glicemia media nel modo seguente.
Indicando con:
G = singolo valore della glicemia nel sangue capillare.
CA = Coefficiente di attività percentuale, che deve essere diviso per 100.
Ceq = Coefficiente d’equilibrio dipendente dal numero dei valori di glicemia considerati nei novanta giorni.
Il singolo valore G della glicemia nel sangue capillare dà un contributo:
Se G <106 mg/dl:
G* CA / (100 * Ceq)
Altrimenti:
K1 * G2 * CA / (100 * Ceq)
Nel sangue venoso la glicemia media (AG (mg/dl)) da introdurre nella formula dell’emoglobina glicosilata è:
AG (mg/dl) = KCV + [K /(100 * NvalG)] * {Σm(G* CA) + K1 *ΣM(G2 * CA )}
dove:
G è il valore della glicemia misurata sul sangue capillare.
KCV è uguale alla differenza tra glicemia misurata nel sangue venoso e glicemia misurata nel sangue capillare.
Il valore di KCV è da considerarsi valore individuale, soggettivo dipendente dal singolo paziente, ma in prima approssimazione tale valore si può considerare uguale a venti.
NvalG = Numero dei valori di glicemia nel sangue capillare considerati nei 90 giorni, con più valori nello stesso giorno.
K = Coefficiente di bilanciamento del valore di NvalG.
K si può ritenere uguale circa a 3.06.
Il valore di K è stato determinato per successive approssimazioni su un numero molto grande di test e il valore si ritiene ormai abbastanza stabilizzato.
CA = Coefficiente di attività percentuale variabile di giorno in giorno, tratto dalle curve di attività e che deve essere diviso per 100.
Σm è la sommatoria estesa a tutti i valori di G minori di 106 mg/dl.
ΣM è la sommatoria estesa a tutti i valori di G maggiori di 105 mg/dl.
Complessivamente la somma delle sommatorie (Σm + ΣM)è estesa a tutti i valori delle glicemie misurate nei novanta giorni.
Introducendo l’AG(mg/dl) così calcolata come glicemia media nella formula (Hb46) si hanno valori di HbA1c(%) plausibili con i valori misurati dedotti dai referti dei laboratori di analisi.
(Hb46) HbA1c(%) = (46.7 + AG(mg/dl)) / 28.7
Per indicare questa formula usiamo la sigla (Hb46), prendendo spunto dal termine noto 46.7.
La formula considerata è quella proposta dall’ADAG.
Esistono altre formule, che legano l’HbA1c% alla glicemia media AG(mg/dl).
La glicemia media AG(mg/dl) deve essere calcolata come sopra per essere introdotta nelle diverse formule.
Un’altra formula tratta dai testi in uso nella Facoltà di Medicina (Chimica Clinica) si presenta nella forma seguente:
AG(mg/dl) = 33.3 * HbA1c(%) – 86
da cui:
(Hb86) HbA1c(%) = (AG(mg/dl) + 86) / 33.3
Questa formula è contraddistinta dalla sigla (Hb86) con riferimento al termine noto.
Un’altra formula, da Rohlfing CL e collaboratori Diabetes Care, si presenta nella forma:
AG(mg/dl) = 35.6 * HbA1c(%) – 77.3
da cui:
(Hb77) HbA1c(%) = (AG(mg/dl) + 77.3) / 35.6
Questa formula è contraddistinta dalla sigla (Hb77) con riferimento al termine noto.
I risultati, che le varie formule comportano, sono leggermente diversi.
Si ritiene necessario fare un confronto approfondito per verificare quale delle tre formule risponda meglio ai dati contenuti nei referti di laboratorio.
In ottemperanza al teorema della media dell’Analisi Matematica si considerano altre due formule:
La seguente formula considera la media tra la (Hb77) e la (Hb86).
AG(mg/dl) = 34.44 * HbA1c(%) – 81.89
da cui:
(HbMed) HbA1c(%) = (AG(mg/dl) + 81.89) / 34.44
La formula seguente considera la media delle formule (Hb46), (Hb86) e (Hb77):
AG(mg/dl) = 32.30 * HbA1c(%) – 68.86
da cui:
(HbMedTot) HbA1c(%) = (AG(mg/dl) + 68.86) / 32.30
Le formule rappresentano equazioni di primo grado nelle due variabili HbA1c(%) e AG(mg/dl), che nel piano cartesiano si rappresentano con delle rette.
Il coefficiente angolare è positivo, per cui le rette sono crescenti e l’HbA1c cresce con la glicemia AG(mg/dl).
Non esiste una proporzionalità diretta tra emoglobina glicosilata e valori della glicemia, nel senso che a un raddoppio della glicemia non corrisponde un raddoppio dell’emoglobina glicosilata.
Il termine noto positivo sta a indicare che, per glicemia uguale a zero, l’HbA1c ha un valore positivo un poco maggiore di due.
Questa condizione non è da prendere in considerazione, perché l’emoglobina glicosilata non può prendere valori minori di quattro e la glicemia media non può assumere valori inferiori a 70 mg/dl, che sono un limite ipoglicemico teorico non raggiungibile.
La glicemia media minima raggiungibile è di circa 90 mg/dl, che rappresenta un valore minimo, perché non si può ritenere che il paziente permanga nello stato ipoglicemico per lunghi periodi, tali da abbassare il valore della glicemia media.
Figura 1. Rette che rappresentano le formule dell’emoglobina glicosilata in funzione della glicemia media.
Le rette in figura sono anche distinguibili per la colorazione.
I colori sono: il verde per (Hb77), rosso per (HbMed), il marrone per (Hb46), il nero per (HbMedTot) e il blu per (Hb86).
Sono tratteggiate le rette (Hb46) e (Hb86).
Dalle equazioni delle rette (Hb77), (Hb86) e (HbMed) si può notare che le tre rette hanno quasi lo stesso coefficiente angolare: 0.0281 per (Hb77), 0.0300 per (Hb86) e 0.0290 per (HbMed), per cui si possono ritenere all’incirca parallele tra di loro.
Dall’equazione della retta (Hb46) si nota che la stessa ha un coefficiente angolare di 0.0348, che è maggiore dei coeffcienti angolari delle tre rette indicate prima, per cui la retta di (Hb46) è maggiormente inclinata rispetto alle tre rette (Hb77), (Hb86) e (HbMed).
Dall’andamento delle curve si nota che intorno a 125 mg/dl di glicemia si hanno quasi gli stessi valori di HbA1c(%) uguali a circa il 6% per le rette delle formule (Hb46), (HbMed), (HbMedTot), mentre (Hb77) dà valori inferiori (circa 5.7%) e (Hb86) dà valori maggiori (circa 6.3%).
Dal grafico si vede come (HbMed), la retta di colore rosso si trova in mezzo tra (Hb77) , la retta di colore verde e (Hb86), la retta tratteggiata di colore blu.
Si nota anche che la retta tratteggiata di colore marrone, che rappresenta l’(Hb46), all’aumentare della glicemia si discosta sempre di più dalle altre rette dando valori di HbA1c(%) sempre maggiori rispetto a quelli previsti dalle altre rette.
La retta di colore nero (HbMedTot) è influenzata dalla retta tratteggiata di colore marrone (Hb46) e cresce un poco rispetto alla retta di colore rosso (HbMed) all’aumentare della glicemia.
In corrispondenza del valore della glicemia media di 250 (mg/dl) i valori di HbA1c(%) tra le varie rette differiscono, avendo: (Hb77) 9.2, (HbMed) 9.7, (HbMedTot) 9.9, (Hb86) 10, (Hb46) 10.3.
Con valori di glicemia media di 250 (mg/dl) si ha una differenza tra i valori massimo (Hb46) e minimo (Hb77) di HbA1c (%) uguale a 1.1 (%), che è più del 10%.
Per una HbA1c(%) uguale al 6% la glicemia media ha valori diversi secondo la formula considerata.
Il valore più piccolo lo dà la retta (Hb86) 114 mg/dl, (HbMed) 125 mg/dl, (HbMedTot) 125 mg/dl, (Hb46) 126, (Hb77) 136 mg/dl.
Per una HbA1c(%) uguale all’8% la glicemia media varia secondo la formula considerata.
Si hanno i seguenti valori della glicemia media: (Hb86) 180 mg/dl, (HbMed) 194 mg/dl, (HbMedTot) 190 mg/dl, (Hb46) 182, (Hb77) 207 mg/dl.
Di fronte alla diversità dei risultati di queste formule si può rimanere disorientati e chiedersi quale sia la formula da preferire nel calcolo.
Occorre ricercare quale sia la formula, che dia i risultati maggiormente attendibili, per cui occorre sottoporre a verifica le varie equazioni confrontando i risultati forniti dal calcolo con i risultati dei referti di laboratorio.
Leave a Reply